Wpływ finasterydu na funkcje poznawcze – co mówią najnowsze badania?

Czy finasteryd wpływa na funkcje poznawcze?

Finasteryd, selektywny inhibitor 5α-reduktazy, stosowany w leczeniu łysienia androgenowego i łagodnego przerostu prostaty, może mieć istotny wpływ na funkcje poznawcze, w szczególności na pamięć – wykazało to kompleksowe badanie wykorzystujące dane z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) oraz FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Mechanizm działania finasterydu polega na blokowaniu enzymatycznej konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT), co może zaburzać neurosteroidogenezę i potencjalnie wpływać na regulację nastroju oraz procesy poznawcze. Dotychczasowe badania dostarczały niejednoznacznych wyników dotyczących wpływu finasterydu na funkcje poznawcze, co skłoniło badaczy do przeprowadzenia wieloaspektowej analizy tego zagadnienia.

W badaniu wykorzystano dane z NHANES z lat 2001-2018, obejmujące 7612 uczestników, z których 114 przyjmowało finasteryd. Ekspozycję na finasteryd określono na podstawie samodzielnie raportowanego stosowania leków na receptę. Status pamięci oceniano za pomocą modułu “Experiencing Confusion/Memory”, w którym respondenci odpowiadali na pytanie: “Czy jest Pan/Pani ograniczony/a z powodu trudności z zapamiętywaniem lub częstego uczucia dezorientacji?”. Odpowiedź “tak” sugerowała, że subiektywne deficyty pamięci mają znaczący wpływ na codzienne życie. Analizę statystyczną przeprowadzono z uwzględnieniem złożonego, wielostopniowego, stratyfikowanego projektu badania NHANES, stosując modele regresji logistycznej do oszacowania ilorazów szans (OR) i 95% przedziałów ufności (95% CI) dla związku między stosowaniem finasterydu a funkcją pamięci.

Z grupy 7612 uczestników badania, średnia wieku wynosiła 40 lat (59% mężczyzn, 41% kobiet). Osoby zgłaszające problemy z pamięcią były znacząco starsze (średnia wieku: 46 lat) w porównaniu do osób bez takich skarg (średnia wieku: 39 lat). Analiza rozkładu rasowego wykazała, że nie-Hiszpanie rasy białej stanowili dominującą grupę, obejmującą 59% kohorty. Analiza wykształcenia wykazała, że prawie 50% uczestników ukończyło szkołę średnią lub wyższe wykształcenie. Jednak w grupie eksponowanej na finasteryd zaobserwowano wyższy odsetek osób z wykształceniem niższym niż średnie (50%). Średnie BMI kohorty wynosiło 27,5 kg/m², bez znaczących różnic międzygrupowych w spożyciu cukru, alkoholu czy kofeiny. Rozpowszechnienie palenia było nieznacznie wyższe wśród osób zgłaszających problemy z pamięcią (57%) w porównaniu do grupy kontrolnej (43%). Co ciekawe, rozpowszechnienie cukrzycy i nadciśnienia było niższe w grupie z problemami pamięciowymi. Podczas gdy prawie połowa ogólnej kohorty zgłaszała umiarkowaną aktywność fizyczną, tylko 32% osób z problemami pamięciowymi spełniało to kryterium.

Analiza danych wykazała, że osoby stosujące finasteryd miały znacząco zwiększone ryzyko subiektywnych zaburzeń pamięci w porównaniu z osobami niestosującymi tego leku. W modelu bez korekty (Model 1) użytkownicy finasterydu wykazywali 537% zwiększone prawdopodobieństwo upośledzenia pamięci w porównaniu z osobami niestosującymi tego leku (OR = 6,37, 95% CI: 2,85-14,3, p < 0,001). Po uwzględnieniu zmiennych demograficznych, w tym wieku, płci, rasy i wykształcenia (Model 2), związek pozostał statystycznie istotny, choć nieco osłabiony (OR = 6,45, 95% CI: 1,95-21,4, p = 0,003). W pełni skorygowany Model 3, uwzględniający wszystkie potencjalne współzmienne, nadal wykazywał utrzymujący się istotny związek między stosowaniem finasterydu a ryzykiem upośledzenia pamięci (OR = 6,15, 95% CI: 1,62-23,4, p = 0,008).

Stratyfikowane analizy uwzględniające płeć, wiek, BMI, status palenia, nadciśnienie, poziomy aktywności fizycznej i status cukrzycy nie wykazały istotnej modyfikacji efektu, co wskazuje, że obserwowany związek między ekspozycją na finasteryd a upośledzeniem pamięci pozostaje spójny w różnych podgrupach demograficznych i klinicznych. Analiza wrażliwości z wykorzystaniem metryki E-value dała wartość 2,654 (95% CI: 1,37-4,94) po kompleksowym dostosowaniu współzmiennych, przekraczając konwencjonalne progi. Wskazuje to, że obserwowany związek między ekspozycją na finasteryd a upośledzeniem pamięci wykazuje odporność na potencjalne niemierzone czynniki zakłócające. Ponadto zdolność dyskryminacyjna modelu oceniona za pomocą analizy krzywej ROC wykazała obszar pod krzywą (AUC) wynoszący 0,732 (95% CI: 0,699-0,764), co sugeruje zadowalającą dokładność predykcyjną modelu w identyfikowaniu osób z ryzykiem upośledzenia pamięci.

Jakie mechanizmy i dane farmakoepidemiologiczne wspierają obserwacje?

Uzupełniająca analiza farmakoepidemiologiczna wykorzystująca bazę danych FAERS systematycznie identyfikowała i kwantyfikowała raporty o działaniach niepożądanych, w których finasteryd został wskazany jako główny podejrzany czynnik. Roczny trend zdarzeń niepożądanych związanych z finasterydem, jak pokazano na rysunku 4, wykazuje tendencję wzrostową po 2010 roku, z maksimum w 2012 roku. Ten zaobserwowany trend może korelować z globalnym wzmocnieniem nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w tym okresie. Analiza ujawniła 526 udokumentowanych przypadków dysfunkcji związanej z pamięcią, z wzorcami dystrybucji czasowej zilustrowanymi na rysunku 5. Zastosowano metodę współczynnika szans raportowania (ROR) w połączeniu z metodą Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) do detekcji sygnałów. Najwyższe wartości ROR zaobserwowano dla zaburzeń uczenia się (ROR = 48,73, 95% CI: 15,36-154,53), dysfunkcji poznawczych (ROR = 30,85, 95% CI: 26,28-36,22) i zaburzeń procesów myślowych (ROR = 28,86, 95% CI: 9,18-90,72). Te wysokie wartości ROR wskazują na istotne związki między stosowaniem finasterydu a określonymi zaburzeniami neuropoznawczymi w bazie danych FAERS.

Mechanizmy leżące u podstaw potencjalnego wpływu finasterydu na funkcje poznawcze są złożone i mogą obejmować kilka ścieżek neurofizjologicznych. Finasteryd, poprzez hamowanie 5α-reduktazy, bezpośrednio wpływa na syntezę neurosteroidów, które są kluczowymi regulatorami funkcji układu nerwowego i odgrywają istotną rolę w regulacji emocji, funkcjach behawioralnych, funkcjach reprodukcyjnych i procesach poznawczych. Szczególnie ważne w regulacji układu nerwowego są pregnenolon, testosteron i progesteron. Progesteron może bezpośrednio lub pośrednio aktywować szlaki sygnałowe, takie jak szlaki ERK/MAPK i PI3K/Akt, poprzez modulację czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF), regulując w ten sposób długotrwałe wzmocnienie (LTP), które jest synaptycznym substratem uczenia się i pamięci.

Zhang i wsp. badali łagodzący wpływ nadekspresji białka translokatorowego (TSPO) na model upośledzenia poznawczego wywołanego lipopolisacharydem (LPS) u myszy. Obustronnie wstrzyknęli wektory wirusowe GV287 pośredniczące w nadekspresji TSPO do regionu CA1 hipokampa myszy, ustanawiając jednocześnie grupę interwencyjną z finasterydem jako kontrolę. Wyniki wykazały, że nadekspresja TSPO znacząco łagodziła deficyty poznawcze u myszy modelowych poprzez promowanie biosyntezy progesteronu i izoprogesteronu, efekt ten nie był obserwowany w grupie interwencyjnej z finasterydem.

Karademir i wsp. zmierzyli poziomy allopregnenolonu w surowicy u 41 pacjentów z chorobą dwubiegunową i 40 zdrowych osób z grupy kontrolnej, przeprowadzając jednocześnie oceny psychiatryczne u wszystkich uczestników. Ich odkrycia wykazały niższe poziomy allopregnenolonu i progesteronu w surowicy u pacjentów z chorobą dwubiegunową, przy czym poziomy allopregnenolonu w surowicy stopniowo zmniejszały się wraz z wydłużaniem się czasu trwania choroby. Ponadto, wyniki testów neurokognitywnych pozytywnie korelowały z poziomami allopregnenolonu u wszystkich uczestników. Jednak badanie laboratoryjne wskazało, że owariektomia u starszych szczurów nie upośledzała pamięci przestrzennej, ale raczej ją wzmacniała, przy czym progesteron przeciwdziałał korzystnym efektom owariektomii.

Jak przedstawiają się wyniki badań klinicznych i eksperymentalnych?

Badania kliniczne dotyczące wpływu finasterydu na funkcje poznawcze przyniosły mieszane wyniki. Vaughan i wsp. podzielili starszych mężczyzn (65-83 lat) bez deficytów poznawczych, którzy mieli wyjściowe poziomy całkowitego testosteronu poniżej 350 ng/dl, na trzy grupy: 200 mg testosteronu co 2 tygodnie, 200 mg testosteronu co 2 tygodnie plus 5 mg/d finasterydu oraz placebo. Zaobserwowano minimalne różnice między trzema grupami w krótkoterminowych (4-miesięcznych) lub długoterminowych (36-miesięcznych) analizach różnych ocen funkcji poznawczych.

Z drugiej strony, badanie Garcii-Argibay i wsp. w szwedzkiej populacji mężczyzn w wieku 50-90 lat wykazało podwyższone ryzyko demencji z wszystkich przyczyn zarówno u użytkowników finasterydu, jak i dutasterydu (finasteryd: HR 1,22, 95% CI 1,17-1,28; dutasteryd: HR 1,10, 95% CI 1,01-1,20). Podobny trend zaobserwowano w przypadku ryzyka choroby Alzheimera (finasteryd: HR 1,20, 95% CI 1,10-1,31; dutasteryd: HR 1,28, 95% CI 1,09-1,50). Jednak co istotne, siła tego związku zmniejszała się wraz z dłuższym czasem stosowania leku i nie była już statystycznie istotna po ponad 4 latach ciągłej ekspozycji.

Badania sugerują, że plastyczność synaptyczna może pośredniczyć w nabywaniu, konsolidacji i przechowywaniu wspomnień. Kolce dendrytyczne, jako wybitne i krytyczne komponenty, prawdopodobnie odgrywają ważną rolę w natychmiastowym tworzeniu pamięci i długotrwałym przechowywaniu. Badania eksperymentalne wykazały, że finasteryd znacząco zmniejsza złożoność rozgałęzień dendrytycznych i gęstość kolców dendrytycznych neuronów piramidowych w regionie CA3 hipokampa u myszy 3xTg-AD, co może przyczyniać się do objawów poznawczych i psychologicznych obserwowanych u pacjentów z zespołem poinasterydowym.

Badania sugerują również, że neurostereoidy pośredniczone przez 5α-reduktazę, takie jak tetrahydroprogesteron lub pregnanol siarczan, mogą odgrywać rolę w regulacji funkcji cholinergicznej. Aktywność acetylocholinoesterazy, kluczowego markera układu cholinergicznego, jest zmniejszona u pacjentów z chorobą Alzheimera i łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. Badania na szczurach wykazały, że interwencja finasterydowa znacząco zmniejszała aktywność acetylocholinoesterazy w korze czołowej, hipokampie i przegrodzie, co towarzyszyło znacznym deficytom pamięci przestrzennej i zmniejszonym zachowaniom interakcji społecznych. Jednak niektórzy badacze zaobserwowali, że wstępne leczenie finasterydem zapobiegało wywołanym przez tioacetamid wzrostom aktywności acetylocholinoesterazy we wzgórzu i jądrze ogoniastym, przy czym aktywność acetylocholinoesterazy wykazywała negatywną korelację we wzgórzu (p < 0,05) i pozytywną korelację w jądrze ogoniastym (p < 0,01). Chociaż związek przyczynowy między finasterydem a upośledzeniem poznawczym pozostaje niejasny, system cholinergiczny zapewnia wiarygodny punkt wejścia do zrozumienia jego mechanizmu działania.

Hipokamp jest regionem mózgu krytycznie zaangażowanym w uczenie się i pamięć, a także w behawioralne reakcje na stres i patofizjologię zaburzeń nastroju. Neurony hipokampa i podwzgórze tworzą dynamiczną interaktywną sieć, która wspiera kodowanie pamięci, konsolidację i odzyskiwanie poprzez bezpośrednie obwody neuronalne i pośrednią regulację endokrynologiczną. Giatti i wsp. analizowali profile ekspresji genów tkanek podwzgórza i hipokampa u dorosłych samców szczurów po interwencji finasterydowej przy użyciu sekwencjonowania RNA. Ich odkrycia ujawniły liczne różnicowo wyrażone geny ściśle związane z neurologiczną regulacją emocji, zachowaniami podobnymi do depresji, funkcjami poznawczymi i procesami neurodegeneracyjnymi. Ponadto, Römer i wsp. ocenili wpływ finasterydu na neurogenezę hipokampa u samców myszy C57BL/6 N przy użyciu metod immunohistochemicznych. Badanie wykazało, że interwencja finasterydowa znacząco zmniejszyła poziomy 5α-dihydrotestosteronu w mózgu, prowadząc do odwracalnego zmniejszenia liczby nowo powstałych komórek hipokampa i niedojrzałych neuronów. Jednak proces neurogenezy powrócił do normalnych poziomów po 35 dniach odstawienia leku.

Jakie implikacje kliniczne i ograniczenia badania warto rozważyć?

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne. Biorąc pod uwagę potencjalny wpływ finasterydu na funkcję pamięci, kluczowe jest priorytetowe monitorowanie stanu poznawczego w praktyce klinicznej. Pracownicy służby zdrowia powinni ustanowić kompleksowy program monitorowania leków, regularnie oceniając funkcje poznawcze – szczególnie pamięć – przez cały okres leczenia. Takie podejście zapewni, że wszelkie oznaki upośledzenia poznawczego zostaną szybko zidentyfikowane i zaadresowane. Ponadto pacjentów należy zachęcać do przyjmowania zdrowych interwencji w stylu życia, w tym zrównoważonej diety, regularnej aktywności fizycznej, wystarczającej ilości snu i strategii zarządzania stresem, które mogą pomóc w złagodzeniu ryzyka pogorszenia pamięci.

Badanie to, choć kompleksowe, podlega kilku ograniczeniom. Baza danych NHANES jest badaniem przekrojowym, opartym głównie na odpowiedziach z kwestionariuszy i dostarcza danych obserwacyjnych. Wykluczenie niektórych osób ze względu na brakujące dane współzmiennych może wprowadzić błąd selekcji do wyników. Dodatkowo, badanie to wykorzystywało subiektywne metody oceny pamięci do oceny funkcji poznawczych, pomijając standaryzowane skale oceny upośledzenia poznawczego, potencjalnie wprowadzając błąd pomiaru. Ponadto, włączenie uczestniczek płci żeńskiej do populacji badanej oznacza, że potencjalne czynniki zakłócające, takie jak zespół policystycznych jajników (PCOS), który jest znany z wywoływania upośledzenia poznawczego, mogą zakłócać interpretację wyników związanych z upośledzeniem poznawczym.

Baza danych FAERS opiera się na spontanicznym raportowaniu. Ten system jest podatny na pominięcia, błędne raportowanie i niekompletne informacje. Dane pochodzą od różnych interesariuszy (np. firm farmaceutycznych, pacjentów i pracowników służby zdrowia), co sprawia, że błąd raportowania jest nieunikniony. Chociaż badanie to łączyło metodę ROR z metodą BCPNN w celu udoskonalenia progu przesiewowego dla sygnałów niepożądanych działań leku (ADE), nie można całkowicie wykluczyć potencjału fałszywie pozytywnych sygnałów ADE. Dlatego, chociaż badanie to wykazuje związek, nie ustala ono definitywnej przyczynowości. Dlatego potrzebne są dalsze badania prospektywne, aby potwierdzić te ustalenia.

Wyniki badania potwierdzają potrzebę zindywidualizowanych strategii terapeutycznych uwzględniających czynniki specyficzne dla pacjenta oraz profile ryzyka i korzyści. Przyszłe badania powinny wyjaśnić efekty specyficzne dla populacji, zależności dawka-odpowiedź oraz zależne od czasu trwania wpływy poznawcze, aby zoptymalizować podejmowanie decyzji klinicznych. Szczególnie ważne wydaje się określenie, czy efekty poznawcze finasterydu są zależne od dawki, czasu trwania leczenia oraz indywidualnych czynników ryzyka, takich jak wiek, predyspozycje genetyczne czy współistniejące schorzenia neurologiczne.

Dla klinicystów istotne jest zrozumienie, że chociaż finasteryd jest ogólnie uważany za lek bezpieczny, potencjalne ryzyko zaburzeń poznawczych powinno być brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej deficytami poznawczymi lub zwiększonym ryzykiem rozwoju demencji. Monitorowanie funkcji poznawczych przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy mogą doświadczać niekorzystnych efektów poznawczych.

Wyniki badania podkreślają również znaczenie komunikacji z pacjentami na temat potencjalnych ryzyk i korzyści związanych z terapią finasterydem. Pacjenci powinni być informowani o możliwych efektach ubocznych, w tym o potencjalnym wpływie na funkcje poznawcze, i zachęcani do zgłaszania wszelkich zauważalnych zmian w funkcjonowaniu poznawczym. Takie podejście oparte na wspólnym podejmowaniu decyzji może pomóc w optymalizacji wyników leczenia i minimalizacji ryzyka niekorzystnych efektów.

Interdyscyplinarne podejście do opieki nad pacjentami przyjmującymi finasteryd, obejmujące współpracę między dermatologami, urologami, neurologami i specjalistami zdrowia psychicznego, może zapewnić kompleksową ocenę i zarządzanie potencjalnymi efektami ubocznymi. Taka współpraca może również przyczynić się do lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw obserwowanych efektów poznawczych i opracowania strategii ich łagodzenia.

Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć mechanizmy molekularne i neurobiologiczne leżące u podstaw potencjalnego wpływu finasterydu na funkcje poznawcze. Badania wykorzystujące zaawansowane techniki obrazowania mózgu, takie jak funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) czy pozytonowa tomografia emisyjna (PET), mogą dostarczyć cennych informacji na temat zmian w aktywności i strukturze mózgu związanych z ekspozycją na finasteryd. Badania te mogą również pomóc w identyfikacji biomarkerów, które mogą przewidywać podatność na efekty poznawcze finasterydu, umożliwiając bardziej spersonalizowane podejście do leczenia.

Badanie to dostarcza przekonujących dowodów zarówno z danych populacyjnych na dużą skalę (NHANES), jak i nadzoru farmakoepidemiologicznego w świecie rzeczywistym (FAERS), wskazujących na znaczący związek między ekspozycją na finasteryd a subiektywnym upośledzeniem pamięci. Biorąc pod uwagę ten potencjalny wpływ finasterydu na funkcję pamięci, kluczowe jest priorytetowe monitorowanie stanu poznawczego w praktyce klinicznej. Pracownicy służby zdrowia powinni ustanowić kompleksowy program monitorowania leków, regularnie oceniając funkcje poznawcze – szczególnie pamięć – przez cały okres leczenia. Takie podejście zapewni, że wszelkie oznaki upośledzenia poznawczego zostaną szybko zidentyfikowane i zaadresowane. Ponadto pacjentów należy zachęcać do przyjmowania zdrowych interwencji w stylu życia, w tym zrównoważonej diety, regularnej aktywności fizycznej, wystarczającej ilości snu i strategii zarządzania stresem, które mogą pomóc w złagodzeniu ryzyka pogorszenia pamięci. Ostatecznie, dostosowane plany leczenia i opieki powinny być opracowywane w oparciu o indywidualne różnice, reakcje na leki i czynniki stylu życia, aby zoptymalizować ogólne wyniki zdrowotne.

Podsumowanie

Badanie wykorzystujące dane z NHANES i FAERS wykazało znaczący wpływ finasterydu na funkcje poznawcze, szczególnie na pamięć. Analiza obejmująca 7612 uczestników ujawniła, że osoby stosujące finasteryd miały ponad 6-krotnie większe ryzyko wystąpienia zaburzeń pamięci w porównaniu z osobami niestosującymi leku. Mechanizm działania finasterydu związany jest z hamowaniem 5α-reduktazy i wpływem na neurosteroidogenezę, co może zaburzać procesy poznawcze poprzez modulację szlaków sygnałowych w mózgu. Badania kliniczne i eksperymentalne potwierdziły wpływ leku na plastyczność synaptyczną, neurogenezę hipokampa oraz system cholinergiczny. Wyniki wskazują na konieczność regularnego monitorowania funkcji poznawczych u pacjentów przyjmujących finasteryd oraz indywidualizacji terapii z uwzględnieniem potencjalnych ryzyk.