Finasteryd a depresja – wielkie badanie obala kontrowersje

Czy finasteryd rzeczywiście zwiększa ryzyko depresji?

Finasteryd, zatwierdzony przez FDA inhibitor 5α-reduktazy typu 2, od lat budzi kontrowersje dotyczące potencjalnego wpływu na zdrowie psychiczne pacjentów. Rozpowszechnienie łysienia androgenowego (AGA) przekracza 50% u osób po 60. roku życia, co czyni finasteryd jednym z najczęściej przepisywanych leków w dermatologii. Jednak od 2011 roku, gdy FDA dodało depresję do listy potencjalnych działań niepożądanych, liczba zgłoszeń zdarzeń związanych z samobójstwami w systemie FAERS wykazuje rosnący trend, osiągając szczyt w 2024 roku.

Dotychczasowe dane pozostają sprzeczne – część badań kohortowych wskazuje na istotnie podwyższone ryzyko depresji u użytkowników finasterydu, podczas gdy inne, w tym analiza 53 848 pacjentów z National Veterans Health Administration, nie potwierdzają tego związku. Ta niejednoznaczność wymaga zastosowania bardziej rygorystycznych metodologii, które mogą dostarczyć przekonujących dowodów bez wpływu czynników zakłócających.

Jak zaprojektowano to wieloaspektowe badanie?

Autorzy zastosowali podwójne podejście metodologiczne: analizę randomizacji mendlowskiej (MR) oraz prospektywne badanie kohortowe UK Biobank. Analiza MR wykorzystała dane GWAS z konsorcjum MRC-IEU, obejmujące 1586 użytkowników finasterydu i 461 347 osób z grupy kontrolnej w populacji europejskiej. Jako zmienne instrumentalne (IV) wybrano polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP) spełniające kryteria: wartość p < 5×10⁻⁸, r² < 0,01 oraz okno 10 Mb.

Do oceny wyników zastosowano 10 zbiorów danych dotyczących depresji i samobójstw, starannie wyselekcjonowanych według precyzyjnych kryteriów wykluczających inne zaburzenia psychiczne (np. lęk, zaburzenia dwubiegunowe) oraz pośrednie opisy (np. “wizyta u lekarza z powodu depresji”). Główną metodą analizy była odwrotnie ważona wariancja (IVW) oraz metoda Walda, uzupełnione o regresję MR-Egger i medianę ważoną dla ekspozycji z więcej niż dwoma IV.

Badanie kohortowe UK Biobank objęło 388 894 dorosłych w wieku 40-69 lat, śledzonych medianowo przez 13,7 roku. Depresję definiowano kodami ICD F32 i F33, samobójstwa – X60-X84 i Y10-34. Wykluczono uczestników z wcześniejszą diagnozą depresji lub objawami depresyjnymi przed włączeniem do badania. Model regresji Coxa uwzględniał dwa poziomy zmiennych towarzyszących: demograficzne (wiek, płeć, pochodzenie etniczne) oraz związane ze stylem życia (status zatrudnienia, wskaźnik deprywacji Townsenda, wykształcenie, palenie, spożycie alkoholu, czas snu).

Co pokazały analizy randomizacji mendlowskiej?

Po przeprowadzeniu serii dwupróbkowych analiz MR między ekspozycją na finasteryd a każdym z wyników, dwa wyniki początkowo wykazały potencjalny związek: jeden dotyczący depresji (Depression 1, p=0,030) i jeden samobójstw (Suicide 1, p=0,010). Jednak po zastosowaniu korekcji wskaźnika fałszywych odkryć (FDR) metodą Benjaminiego-Hochberga, żaden z tych związków przyczynowych nie utrzymał istotności statystycznej.

Autorzy podjęli również próbę oceny, czy sama choroba podstawowa – łysienie androgenowe – może być czynnikiem ryzyka depresji. W tym celu przeszukano publicznie dostępne statystyki GWAS dotyczące AGA. Znaleziono tylko jeden kwalifikujący się zbiór danych (finn-b-L12_ALOPECANDRO), jednak przy poziomie istotności 5×10⁻⁸ nie zidentyfikowano żadnego SNP związanego z ekspozycją na AGA (r²<0,01, okno 10 000 kb), co uniemożliwiło dalszą analizę tej ścieżki.

Jakie dane przyniosła grupa pacjentów UK Biobank?

W kohortowej części badania mediana okresu obserwacji wyniosła 13,7 roku dla depresji i 13,74 roku dla samobójstw. W tym czasie odnotowano 14 883 przypadki depresji i 1299 przypadków samobójstw w całej populacji. Częstość występowania nowych przypadków depresji była porównywalna: 2,89 na 1000 użytkowników finasterydu rocznie versus 2,90 na 1000 w grupie kontrolnej.

Przed dostosowaniem współczynnik ryzyka (hazard ratio) nie wykazywał istotnych zmian u użytkowników finasterydu w porównaniu z nieużytkownikami. Ta różnica w ryzyku depresji pozostała nieistotna również po uwzględnieniu dwóch poziomów zmiennych towarzyszących – zarówno demograficznych, jak i związanych ze stylem życia. Warto zauważyć, że po dostosowaniu do wszystkich zmiennych zaobserwowano niewielki, choć statystycznie nieistotny wzrost ryzyka depresji u użytkowników finasterydu.

Częstość występowania samobójstw była niższa niż depresji w obu grupach. Charakterystyka wyjściowa populacji pokazała, że użytkownicy finasterydu byli istotnie starsi (średnio 62,90 vs 56,69 lat) oraz w przeważającej większości stanowili ich mężczyźni (99,50% vs 47,06%). Mimo statystycznie istotnych różnic w niektórych zmiennych (pochodzenie etniczne, status palenia, spożycie alkoholu), różnice te nie miały klinicznie znaczącego wpływu na wyniki.

Dlaczego wcześniejsze badania były sprzeczne?

Autorzy wskazują na kilka kluczowych czynników mogących wyjaśniać rozbieżności w dotychczasowej literaturze. Po pierwsze, samo łysienie androgenowe może zwiększać ryzyko lęku i depresji u pacjentów, co komplikuje interpretację wyników badań obserwacyjnych. Wiele wcześniejszych analiz nie uwzględniało tego efektu choroby podstawowej.

Po drugie, negatywny wpływ finasterydu na zdrowie psychiczne mógł zostać wyolbrzymiony przez media społecznościowe i internet. Interesujący jest fakt, że niewiele zdarzeń suicydalnych zgłaszano przed 2011 rokiem, gdy depresja została oficjalnie dodana do ulotki leku – liczba zgłoszeń wzrosła wykładniczo po tej dacie. W przeciwieństwie do tego, wskaźnik zdarzeń niepożądanych w kontrolowanych badaniach klinicznych pozostał relatywnie niski.

“Nasze badanie oferuje nowe dowody, które nie wspierają potencjalnego związku przyczynowego między stosowaniem finasterydu a zwiększonym ryzykiem depresji” – piszą autorzy. Podkreślają, że zastosowanie randomizacji mendlowskiej, która wykorzystuje warianty genetyczne jako zmienne instrumentalne, redukuje do minimum potencjał zakłócenia przez czynniki towarzyszące, w przeciwieństwie do randomizowanych badań kontrolowanych.

Jakie są słabe punkty tej analizy?

Pomimo solidnej metodologii, badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Najważniejsze to dostępność tylko jednego zbioru danych GWAS dotyczącego stosowania finasterydu jako ekspozycji, co osłabia stabilność analizy MR. Autorzy nie mogli również przeprowadzić testów heterogeniczności i pleiotropii z powodu niewystarczającej liczby zmiennych instrumentalnych.

Zastosowanie metody Benjaminiego-Hochberga do korekcji FDR, choć zmniejsza ryzyko fałszywie pozytywnych wyników, może zwiększać ryzyko pominięcia rzeczywistego związku finasteryd-depresja, jeśli taki istnieje. Dodatkowo, brak było możliwości uwzględnienia roli SRD5A2 – enzymu będącego bezpośrednim celem finasterydu – z powodu braku dostępnych statystyk GWAS.

Obecnie dostępne dane GWAS pochodzą z badań krwi obwodowej, gdzie poziomy metabolitów związanych z androgenami są stabilne. Jednak wcześniejsze badania sugerują, że zmieniony poziom metylacji genu SRD5A2 w płynie mózgowo-rdzeniowym może bardziej przyczyniać się do potencjalnego wpływu finasterydu na depresję. W badaniu UK Biobank nie było również możliwości porównania nasilenia AGA przed i po rozpoczęciu leczenia finasterydem, co mogło przeoczyć wpływ nieskuteczności terapii na obciążenie psychiczne pacjentów.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki dermatologicznej?

Wyniki tego badania dostarczają uspokajających dowodów dla dermatologów przepisujących finasteryd pacjentom z łysieniem androgenowym. Brak istotnego związku przyczynowego między stosowaniem leku a ryzykiem depresji lub samobójstwa, potwierdzony zarówno w analizie MR, jak i w dużej kohortowej obserwacji 13-letniej, sugeruje, że obawy dotyczące bezpieczeństwa psychicznego finasterydu mogą być przesadzone.

Szczególnie korzystne jest to dla mężczyzn z AGA oraz łagodnym przerostem prostaty, którzy mogą odnieść znaczące korzyści terapeutyczne z finasterydu. Lekarze powinni jednak pamiętać o niewielkim, choć statystycznie nieistotnym wzroście ryzyka depresji zaobserwowanym po dostosowaniu do wszystkich zmiennych towarzyszących – regularny monitoring stanu psychicznego pozostaje wskazany u pacjentów przyjmujących finasteryd długoterminowo.

Konieczne są dalsze badania uwzględniające mechanizm działania SRD5A2, biomarkery w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz populacje nieeuropejskie, aby w pełni rozstrzygnąć tę kwestię. Warto również badać, czy inne czynniki związane ze stosowaniem finasterydu – takie jak metabolity androgenów czy skuteczność terapii – mogą wpływać na ryzyko zaburzeń nastroju.

Czy możemy bezpiecznie przepisywać finasteryd?

To kompleksowe badanie łączące analizę randomizacji mendlowskiej z długoterminową obserwacją kohortową dostarcza przekonujących dowodów przeciwko związkowi przyczynowemu między finasterydem a depresją. Początkowa istotność statystyczna zniknęła po zastosowaniu odpowiedniej korekcji wielokrotnych testów, a częstość nowych przypadków depresji była praktycznie identyczna w obu grupach. Wyniki te powinny uspokoić zarówno lekarzy, jak i pacjentów obawiających się psychiatrycznych działań niepożądanych finasterydu. Niemniej jednak, obserwacja niewielkiego wzrostu ryzyka po pełnym dostosowaniu oraz wcześniejsze doniesienia o zmianach w poziomach metylacji SRD5A2 w ośrodkowym układzie nerwowym sugerują potrzebę dalszych, bardziej szczegółowych badań mechanistycznych. W praktyce klinicznej dermatolog może z większą pewnością przepisywać finasteryd pacjentom z AGA, zachowując jednocześnie czujność wobec potencjalnych zmian nastroju i edukując pacjentów o rzeczywistym profilu bezpieczeństwa leku.