Finasterid a kontrola behawioralna – nowe mechanizmy w AUD

Czy finasterid może wpływać na reakcję mózgu na alkohol?

Ryzykowne spożycie alkoholu stanowi globalny problem zdrowotny – według badań z 2015 roku 22,4% mężczyzn w wieku 18-64 lat pije alkohol na poziomie ryzykownym, a 46,5% upija się epizodycznie. Dotychczasowe obserwacje wskazują, że wyższe stężenia dihydrotestosteronu (DHT) u abstynenckich pacjentów z uzależnieniem od alkoholu mogą przewidywać częstsze rehospitalizacje w ciągu kolejnych 12 miesięcy.

Enzym 5α-reduktazy katalizuje przemianę testosteronu w DHT, który wykazuje zwiększone powinowactwo do receptora androgenowego. Badania na zwierzętach sugerują, że inhibitory 5α-reduktazy – finasterid i dutasteryd – mogą chronić przed problemowym piciem alkoholu: finasterid zmniejsza spożycie alkoholu u myszy w sposób zależny od dawki, a dutasteryd osłabia sedatywny efekt alkoholu u osób pijących dużo.

Nowe randomizowane, podwójnie zaślepione badanie crossover opublikowane w Addiction Biology miało na celu wyjaśnienie, czy redukcja DHT po podaniu finasteridu wpływa na aktywność mózgu podczas ekspozycji na bodźce alkoholowe oraz na nasilenie głodu alkoholowego u mężczyzn z ryzykownym piciem.

Jak zaprojektowano eksperyment z finasterydem?

Do badania włączono 50 mężczyzn w wieku 18-65 lat (średnia 34,5 roku) z heavy episodic drinking, definiowanym jako spożycie minimum 5 porcji alkoholu (po 12 g) przy jednej okazji, przynajmniej raz w miesiącu. Średni wynik w teście AUDIT wynosił 11,17 punktów, co wskazuje na ryzykowne spożycie alkoholu. Uczestnicy mieli prawidłowy BMI (średnia 24,57 kg/m²) i nie byli leczeni z powodu uzależnienia.

Badanie składało się z czterech wizyt (V1-V4) w układzie crossover. Podczas V1 i V3 podawano 5 mg finasteridu lub placebo, a V2 i V4 (dzień po podaniu leku) obejmowały badanie fMRI z ekspozycją na bodźce alkoholowe oraz sesję w bar labie. Między blokami wizyt (V2-V3) zachowano 21-42-dniowy okres wash-out, ponieważ pojedyncza dawka finasteridu hamuje produkcję DHT przez około 2 tygodnie.

Podczas fMRI uczestnicy oglądali 65 zdjęć związanych z alkoholem (piwo, wino, wódka) oraz 40 neutralnych obrazów w pseudolosowej kolejności – łącznie 13 bloków alkoholowych i 8 neutralnych, każdy po 20 sekund. Skanowanie przeprowadzono tomografem 3T z sekwencją multi-band EPI (TR 869 ms, TE 38 ms, 60 warstw po 2,4 mm). Po fMRI następowała 10-15-minutowa ekspozycja w bar labie na wizualne i zapachowe bodźce alkoholowe bez faktycznego spożycia.

Co wykazały pomiary aktywności mózgu i DHT?

Finasterid skutecznie obniżył stężenie DHT (p<0,05), potwierdzając oczekiwane działanie farmakologiczne. Jednak poziom DHT nie korelował istotnie statystycznie z aktywnością mózgu w żadnym z badanych regionów zainteresowania (ROI) podczas ekspozycji na bodźce alkoholowe (wszystkie p>0,05). Analiza ROI obejmowała obszary wcześniej zidentyfikowane w metaanalizie jako kluczowe dla reaktywności na alkohol: prawy zakręt przedruchowy, prawy środkowy zakręt czołowy, obustronne jądra ogoniaste, obustronne wyspy oraz obustronne górne zakręty czołowe.

Pomimo braku korelacji z DHT, sam finasterid (versus placebo) wiązał się z wyższą aktywacją w kluczowych strukturach układu nagrody i kontroli behawioralnej: obustronne jądra ogoniaste, prawy górny zakręt czołowy oraz lewa wyspa (p<0,05 dla wszystkich). Te obszary odgrywają istotną rolę w przetwarzaniu nagrody, kontroli behawioralnej i interocepcji.

“Stężenia dihydrotestosteronu nie były istotnie związane ze wzorcami aktywacji mózgu podczas ekspozycji na wizualne bodźce alkoholowe” – piszą autorzy badania, dodając że “finasterid może wpływać na neuronalne korelaty związane z kontrolą behawioralną i nagrodą.”

Jak finasterid wpłynął na głód alkoholowy?

Stężenie DHT nie wykazało istotnego związku z żadną z miar głodu alkoholowego ocenianego kwestionariuszem AUQ ani skalami VAS. Jednakże finasterid (versus placebo) istotnie zwiększył wynik w skali VAS 5 (p<0,05), która mierzy chęć niepicia alkoholu ("wish to not drink alcohol"). Pozostałe wymiary VAS – natychmiastowa intensywność głodu, intencja picia, oczekiwania pozytywnych efektów oraz oczekiwania redukcji negatywnych stanów – nie różniły się między warunkami.

To sugeruje, że finasterid może wzmacniać poznawczą lub emocjonalną odporność na alkohol poprzez mechanizmy niezależne od DHT. Obserwacja ta jest szczególnie istotna, gdyż reaktywność na bodźce alkoholowe jest kluczowym czynnikiem w rozwoju i utrzymywaniu się uzależnienia od alkoholu.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć działanie finasteridu?

Ponieważ obserwowane efekty finasteridu nie korelują ze zmianami DHT, autorzy sugerują alternatywne mechanizmy neuromodulacyjne. Finasterid może wpływać na różne układy neuroprzekaźnikowe – badania na zwierzętach pokazują, że inhibitory 5α-reduktazy wykazują właściwości antydopaminergiczne, różnicowo modulując efekty agonistów receptorów dopaminowych D1 i D2 na kontrolę behawioralną.

Ponadto wykazano, że finasterid redukuje poziomy białka transaminazy GABA w tkance mózgowej szczurów. Dane przedkliniczne i kliniczne sugerują też, że inhibitory 5α-reduktazy mogą być związane z obniżoną neurogenezą w hipokampie, zwiększonym stanem zapalnym w obrębie neuronów, zmienioną aktywnością osi podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz modyfikacjami epigenetycznymi.

Obserwowane działanie finasteridu może więc wynikać z kombinacji mechanizmów neurobiologicznych niezależnych od DHT, co wskazuje na szersze właściwości neuromodulacyjne tego leku. Warto zauważyć, że autorzy nie oceniali pełnego profilu neurosteroidów – nie mierzono THP, THDOC ani siarczanu pregnenolonu, które mogą odgrywać istotną rolę w przekazywaniu efektów finasteridu.

Dlaczego zwiększona aktywność prążkowia może być korzystna?

Paradoksalnie, wyższa aktywność struktur prążkowiowych i czołowych może świadczyć o lepszej kontroli behawioralnej. Badania sugerują, że wzmożona reaktywność prążkowia na bodźce alkoholowe może działać jako “sygnał ostrzegawczy”, pomagający pacjentom powstrzymać się od dalszego picia. Schad i współpracownicy zaobserwowali, że zahamowanie zachowań zbliżeniowych wobec bodźców alkoholowych – związane ze zwiększoną odpowiedzią neuronalną – występowało tylko u abstynentów utrzymujących abstynencję, ale nie u osób, które nawróciły.

Wzrost aktywności jąder ogoniastych, prawego górnego zakrętu czołowego i lewej wyspy może więc odzwierciedlać wzmocnione mechanizmy kontroli poznawczej i hamowania reakcji na alkohol. To wyjaśniałoby również obserwowane zwiększenie motywacji do niepicia (VAS 5) w grupie otrzymującej finasterid.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Głównym ograniczeniem jest stosunkowo mała próba (N=50) oraz włączenie wyłącznie młodszych mężczyzn z heavy episodic drinking, a nie pacjentów z ciężkim uzależnieniem od alkoholu. Hipotezy badawcze oparto na wcześniejszych obserwacjach u hospitalizowanych pacjentów z uzależnieniem przechodzących detoksykację – różnice w ciężkości AUD mogą tłumaczyć brak związku DHT z aktywnością mózgu w obecnym badaniu.

Dane dotyczące głodu oparto na samoopisie (AUQ, VAS), co mogło wprowadzić błąd związany z pożądanością społeczną. Autorzy nie korygowali wyników dla wielokrotnych testów statystycznych, co zwiększa ryzyko wyników fałszywie dodatnich. Ponadto nie oceniano pełnego profilu neurosteroidów – brak pomiarów THP, THDOC czy siarczanu pregnenolonu ogranicza wnioski o mechanizmach działania.

Badanie dostarcza jednak ważnych podstaw do przyszłych badań mechanistycznych, podkreślając potrzebę starannego doboru populacji – przyszłe projekty powinny koncentrować się na pacjentach z ciężkim AUD, gdzie mechanizmy związane z DHT mogą być bardziej widoczne.

Co to oznacza dla przyszłych badań nad AUD?

Badanie wykazało, że finasterid w dawce 5 mg skutecznie obniża DHT u mężczyzn z ryzykownym piciem alkoholu, jednak obserwowane zmiany aktywności mózgu i motywacji do niepicia nie korelują z poziomem DHT. Zamiast tego, finasterid może działać jako szerszy neuromodulator wpływający na układy dopaminergiczne, GABAergiczne oraz procesy zapalne i epigenetyczne. Zwiększona aktywność jąder ogoniastych, prawego zakrętu przedruchowego i lewej wyspy podczas ekspozycji na bodźce alkoholowe może odzwierciedlać wzmocnione mechanizmy kontroli behawioralnej. Równoczesny wzrost motywacji do powstrzymania się od picia sugeruje potencjalne zastosowanie terapeutyczne finasteridu, szczególnie u osób z łagodnym lub umiarkowanym AUD. Przyszłe badania powinny obejmować większe próby, pacjentów z ciężkim AUD, kobiety oraz osoby w różnych grupach wiekowych, a także ocenę pełnego profilu neurosteroidów i zastosowanie obiektywnych miar fizjologicznych głodu alkoholowego.