Czy nowe badania zmieniają perspektywę leczenia BPH?
Najnowsze badania ujawniają niepokojący wpływ powszechnie stosowanych terapii łagodnego rozrostu prostaty (BPH) na funkcje mitochondrialne w tkance gruczołu krokowego. Naukowcy z Uniwersytetu w Pittsburghu przeanalizowali wpływ celekoksybu (selektywnego inhibitora COX-2) i finasterydu (inhibitora 5α-reduktazy) na ekspresję NDUFS3 – kluczowego białka kompleksu I łańcucha oddechowego mitochondriów – u pacjentów z BPH oraz w modelu zwierzęcym. Badanie to rzuca nowe światło na potencjalne mechanizmy przyczyniające się do oporności na leczenie u pacjentów z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) związanych z BPH, które dotykają znacznej części mężczyzn po 50. roku życia. Finasteryd, mimo udowodnionej skuteczności w redukcji objawów LUTS, nie zapobiega progresji choroby u wszystkich pacjentów – po 4 latach terapii skumulowana częstość progresji LUTS/BPH wynosi około 10%. Dotychczas mechanizmy leżące u podstaw tej oporności pozostawały niejasne, choć wcześniejsze badania wskazywały na włóknienie i zespół kruchości jako potencjalne czynniki.
W omawianym badaniu naukowcy wykorzystali próbki tkanek od pacjentów z BPH poddanych prostej prostatektomii oraz od uczestników czterogrupowego, randomizowanego badania klinicznego II fazy. Pacjenci w badaniu klinicznym, którzy nie przyjmowali wcześniej przewlekle niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) ani inhibitorów 5α-reduktazy, zostali przydzieleni do jednej z czterech grup: bez leczenia, celekoksyb (200 mg/dzień), finasteryd (5 mg/dzień) lub kombinacja obu leków przez 28 kolejnych dni przed operacją. Do badania włączono mężczyzn w wieku od 45 do 80 lat z potwierdzoną obecnością BPH w badaniu ultrasonograficznym przezodbytniczym i/lub badaniu per rectum, z gruczołami krokowym o masie powyżej 30 gramów. Wykluczono pacjentów z wcześniejszym stosowaniem finasterydu lub przewlekłym stosowaniem NLPZ, z chorobą wrzodową lub astmą, po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych na prostacie oraz z innymi schorzeniami, które mogłyby wpłynąć na wyniki badania. Dodatkowo przeprowadzono badania na mysim modelu, gdzie samce w wieku 6 miesięcy otrzymywały celekoksyb (10 mg/kg/dzień) lub placebo przez 28 dni. Głównym markerem ocenianym w badaniu był poziom białka NDUFS3, którego obniżona ekspresja wiąże się z dysfunkcją mitochondrialną. Naukowcy analizowali również obecność komórek zapalnych w tkance prostaty za pomocą markerów CD4, CD8, CD68 i CD20.
Jakie nowe informacje przynosi analiza funkcji mitochondrialnych?
Wyniki badania wykazały, że ekspresja NDUFS3 była znacząco zmniejszona u pacjentów leczonych celekoksybem i/lub finasterydem w porównaniu do grupy kontrolnej. Obniżoną ekspresję NDUFS3 obserwowano zarówno w komórkach nabłonkowych (bazalnych i luminalnych), jak i stromalnych prostaty. Co interesujące, niektóre gruczoły BPH u pacjentów leczonych celekoksybem i/lub finasterydem wykazywały obszary silnego barwienia komórek bazalnych, ale słabego barwienia komórek luminalnych, sugerując komórkowo-specyficzne efekty tych leków. Ponadto, poziom NDUFS3 był ogólnie niższy w tkankach BPH w porównaniu do sąsiadującej normalnej tkanki prostaty (NAP), co potwierdza wcześniejsze obserwacje o obniżonej funkcji mitochondrialnej w BPH. Badania na modelu mysim potwierdziły te wyniki – myszy leczone celekoksybem wykazywały znaczące zmniejszenie barwienia NDUFS3 w komórkach nabłonkowych wszystkich płatów prostaty oraz w komórkach stromalnych, ale tylko w płatach przednich.
Pomimo oczekiwanego przeciwzapalnego działania celekoksybu, badacze nie zaobserwowali istotnych statystycznie zmian w liczbie komórek zapalnych (CD4, CD8, CD68, CD20) w tkankach BPH pacjentów leczonych celekoksybem i/lub finasterydem. Zauważono jednak tendencję spadkową w liczbie komórek CD68, CD4 i CD8 w grupie leczonej celekoksybem. Podobnie, ogólny wskaźnik zapalenia był niski we wszystkich grupach, z tendencją spadkową w grupach celekoksybu i celekoksybu plus finasterydu. Brak statystycznie istotnych różnic mógł wynikać z małej liczebności grup badanych. W modelu mysim również nie zaobserwowano znaczących różnic w liczbie komórek zapalnych, prawdopodobnie ze względu na niską wyjściową obecność komórek zapalnych u 6-miesięcznych myszy.
Jakie są ograniczenia i mechanizmy dysfunkcji mitochondrialnej?
Badanie to ma kilka ograniczeń, w tym małą liczebność próby oraz stosunkowo krótki okres leczenia (28 dni). Badania sugerują, że finasteryd potrzebuje od 3 do 6 miesięcy, aby wykazać pełną skuteczność, więc zmiany w statusie zapalnym mogły nie być widoczne w tym krótkim okresie. Ponadto, tkanki nie były dostępne od wszystkich pacjentów w badaniu klinicznym II fazy. Mimo tych ograniczeń, wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne. Sugerują, że leki powszechnie stosowane w leczeniu BPH mogą nasilać dysfunkcję mitochondrialną w prostacie, potencjalnie przyczyniając się do progresji LUTS/BPH i oporności na leczenie.
Dysfunkcja mitochondrialna jest znanym skutkiem starzenia się i może przyczyniać się do przewlekłego stanu zapalnego. Wcześniejsze badania wykazały zmiany w składnikach mitochondrialnych w tkankach BPH w porównaniu do otaczających normalnych tkanek u pacjentów z BPH. Poprawa funkcji mitochondrialnej prostaty poprzez leczenie kwasem oleinowym zmniejszała dysfunkcję dolnych dróg moczowych w modelu mysim, sugerując, że dysfunkcja mitochondrialna w prostacie może przyczyniać się do LUTS/BPH i stanowi potencjalny cel terapeutyczny. W obecnym badaniu wykazano również zmniejszenie barwienia NDUFS3 w tkankach BPH w porównaniu do NAP, co potwierdza hipotezę o roli dysfunkcji mitochondrialnej w patofizjologii BPH.
Interesująca jest obserwacja dotycząca utrzymania ekspresji NDUFS3 w komórkach bazalnych nabłonka w niektórych gruczołach BPH u pacjentów leczonych celekoksybem i/lub finasterydem. Może to sugerować, że komórki bazalne są bardziej zależne od mitochondriów w produkcji ATP i utrzymaniu homeostazy metabolicznej niż komórki luminalne nabłonka w łagodnym gruczole krokowym, które głównie wykorzystują glikolizę do produkcji ATP. Dlatego komórki bazalne nabłonka w prostacie mogą posiadać unikalne mechanizmy obronne utrzymujące integralność kompleksu I mitochondriów, co może dostarczyć wskazówek dotyczących potencjalnych celów dla farmakoterapii zaprojektowanej w celu zmniejszenia dysfunkcji mitochondrialnej, która dotyka wiele komórek i tkanek podczas niezdrowego starzenia się.
- Uwzględnienie potencjalnej toksyczności mitochondrialnej jako niepożądanego działania standardowych terapii
- Rozważenie strategii wspierających funkcje mitochondrialne, szczególnie u pacjentów starszych
- Holistyczne podejście łączące redukcję objawów z ochroną funkcji metabolicznych komórek prostaty
- Konieczność dalszych badań nad biomarkerami dysfunkcji mitochondrialnej w BPH
Czy toksyczność mitochondrialna wpływa na terapię BPH?
Wyniki tego badania sugerują, że finasteryd i/lub celekoksyb mogą upośledzać funkcję mitochondrialną w prostacie, potencjalnie nasilając dysfunkcję mitochondrialną, która może być cechą niezdrowego starzenia się u pacjentów z BPH z dokuczliwymi objawami LUTS. Wcześniejsze badania wykazały, że celekoksyb może indukować toksyczność mitochondrialną w kardiomiocytach i w mitochondriach izolowanych z wątroby szczura. Toksyczność mitochondrialna została również niedawno zgłoszona w komórkach RWPE-1 traktowanych finasterydem. Dlatego toksyczność mitochondrialna w prostacie powinna być brana pod uwagę jako potencjalne niepożądane działanie leku w farmakoterapii schorzeń takich jak BPH, gdzie funkcja mitochondrialna może już ulegać pogorszeniu w wyniku normalnego lub nieprawidłowego starzenia się.
Dla lekarzy zajmujących się pacjentami z BPH, wyniki te podkreślają znaczenie holistycznego podejścia do leczenia, uwzględniającego nie tylko objawy, ale również potencjalne efekty metaboliczne stosowanych terapii. Warto rozważyć strategie wspierające funkcje mitochondrialne u pacjentów leczonych finasterydem i/lub celekoksybem, szczególnie u osób starszych, u których naturalna funkcja mitochondrialna może być już upośledzona z powodu wieku. Przyszłe badania powinny skupić się na opracowaniu biomarkerów dysfunkcji mitochondrialnej w BPH oraz na terapiach, które mogą jednocześnie łagodzić objawy LUTS i chronić funkcję mitochondriów w prostacie.
Podsumowanie
Najnowsze badania przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu w Pittsburghu ujawniają niepokojący wpływ standardowych terapii łagodnego rozrostu prostaty na funkcje mitochondrialne w tkance gruczołu krokowego. Analiza wpływu celekoksybu i finasterydu na ekspresję białka NDUFS3, kluczowego dla funkcjonowania mitochondriów, wykazała jego znaczące obniżenie u pacjentów leczonych tymi preparatami w porównaniu do grupy kontrolnej. Zmniejszona ekspresja NDUFS3 obserwowana była zarówno w komórkach nabłonkowych, jak i stromalnych prostaty, co potwierdza hipotezę o toksyczności mitochondrialnej jako potencjalnym mechanizmie przyczyniającym się do oporności na leczenie i progresji choroby. Badanie, mimo ograniczeń takich jak mała liczebność próby i krótki okres obserwacji, rzuca nowe światło na patofizjologię BPH i wskazuje na konieczność uwzględnienia dysfunkcji mitochondrialnej w strategii terapeutycznej. Wyniki sugerują, że leki powszechnie stosowane w leczeniu BPH mogą nasilać dysfunkcję mitochondrialną charakterystyczną dla procesu starzenia, co ma istotne implikacje kliniczne. Dla lekarzy oznacza to potrzebę holistycznego podejścia do terapii, uwzględniającego nie tylko redukcję objawów, ale również ochronę funkcji metabolicznych komórek prostaty, szczególnie u pacjentów starszych z naturalnie upośledzoną funkcją mitochondrialną.
