Finasteryd – skuteczność i ryzyko działań niepożądanych w terapii

Czy finasteryd spełnia oczekiwania terapeutyczne?

Finasteryd – popularny lek stosowany w leczeniu łysienia androgenowego i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) – znalazł się pod lupą badaczy ze względu na doniesienia o potencjalnym związku ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych. Wartość globalnego rynku finasterydu, szacowana na około 100 milionów dolarów w 2021 roku, ma wzrosnąć do 128 milionów dolarów do 2032 roku, głównie za sprawą jego rosnącego zastosowania w leczeniu łysienia androgenowego. Jako silny inhibitor izoenzymu 5α-reduktazy typu 2, finasteryd obniża poziom dihydrotestosteronu (DHT), spowalniając utratę włosów i łagodząc objawy BPH. Badania wskazują, że lek ten zmniejsza poziom DHT w skórze głowy o około 70%, co skutecznie hamuje proces wypadania włosów.

Mimo niezaprzeczalnych korzyści terapeutycznych, narastają obawy dotyczące profilu bezpieczeństwa finasterydu. Początkowo doniesienia dotyczyły głównie zaburzeń funkcji seksualnych, jednak w ostatnich latach coraz więcej dowodów łączy stosowanie tego leku z myślami samobójczymi, depresją i lękiem. “Rosnące dowody łączą finasteryd z wynikami psychiatrycznymi, szczególnie u młodszych osób” – alarmują badacze. Nguyen i współpracownicy, analizując bazę VigiBase Światowej Organizacji Zdrowia, odkryli, że młodsi mężczyźni przyjmujący finasteryd z powodu łysienia androgenowego doświadczali częściej objawów związanych z nastrojem, takich jak depresja i lęk. Badania na populacji francuskiej wykazały, że choć finasteryd nie zwiększał ryzyka samookaleczenia w porównaniu z dutasterydem, osoby z wcześniejszą historią zaburzeń nastroju miały wyższe prawdopodobieństwo powikłań psychiatrycznych.

Kwestia pozostaje jednak złożona, ponieważ nie wszystkie badania wykazały jednoznaczny związek między inhibitorami 5α-reduktazy a ryzykiem myśli samobójczych. Na przykład badanie z 2017 roku przeprowadzone przez Welk i współpracowników nie wykazało istotnego wzrostu liczby samobójstw wśród starszych mężczyzn przyjmujących te leki. Badanie zaobserwowało jednak wyższe ryzyko samookaleczenia i depresji, szczególnie w pierwszych 18 miesiącach leczenia. Sugeruje to, że choć związek z samobójstwem może nie być jednoznaczny, leki te mogą nadal stanowić zagrożenie dla zdrowia psychicznego w określonych populacjach.

W odpowiedzi na narastające i często sprzeczne doniesienia, agencje regulacyjne rozpoczęły ponowną ocenę bezpieczeństwa finasterydu. W 2024 roku Europejska Agencja Leków (EMA) uruchomiła przegląd bezpieczeństwa tego leku, aby lepiej zrozumieć związek między jego stosowaniem a myślami samobójczymi. Podobnie brytyjska Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Ochrony Zdrowia (MHRA) zaleciła rewizję etykiet produktów i wprowadzenie kart bezpieczeństwa pacjenta.

Ponadto, szeroka dostępność finasterydu poprzez telemedycynę i platformy e-commerce ułatwiła dostęp do leku, co może prowadzić do niekontrolowanego stosowania, szczególnie wśród młodszych osób, które nie są świadome ryzyka psychiatrycznego. Aby rozwiązać te problemy, dowody z rzeczywistej praktyki klinicznej i nadzór nad bezpieczeństwem po wprowadzeniu do obrotu są cennym narzędziem do wykrywania sygnałów bezpieczeństwa.

Jakie sygnały bezpieczeństwa ujawniają dane zgłoszeniowe?

Czy rzeczywiście istnieje związek między stosowaniem finasterydu a zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych? W jaki sposób można ocenić to ryzyko w praktyce klinicznej? Aby odpowiedzieć na te pytania, badacze przeanalizowali dane z systemu zgłaszania działań niepożądanych amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FAERS), wykorzystując analizę dysproporcjonalności w nadzorze nad bezpieczeństwem farmakoterapii.

Analiza danych FAERS z lat 2015-2024 wykazała łącznie 1566 zgłoszeń działań niepożądanych związanych z finasterydem, które dotyczyły myśli i zachowań samobójczych. Liczba zgłoszeń pozostawała względnie stabilna w latach 2016-2018, następnie wzrosła z pewnymi wahaniami w latach 2019-2023, osiągając szczyt w 2024 roku z łączną liczbą 363 zgłoszeń. Co istotne, zdecydowaną większość pacjentów (87%) stanowili mężczyźni, podczas gdy 1% stanowiły kobiety, a w 12% przypadków płeć była nieznana.

Szczególnie niepokojący jest rozkład wiekowy pacjentów – aż 43,1% (n=675) stanowiły osoby w wieku 18-40 lat, następnie 9,51% (n=149) w wieku 40-60 lat i 6,32% (n=99) powyżej 60 roku życia. Wskazuje to wyraźnie, że problem dotyczy przede wszystkim młodych mężczyzn, którzy prawdopodobnie stosują finasteryd w leczeniu łysienia androgenowego. Czy może to sugerować, że niższa dawka leku (1 mg/dzień) stosowana w celach kosmetycznych niesie ze sobą większe ryzyko działań niepożądanych o charakterze psychiatrycznym niż wyższa dawka (5 mg/dzień) stosowana w leczeniu BPH?

Interesujący jest również profil zgłaszających działania niepożądane. Większość zgłoszeń (62,32%, n=976) pochodziła od konsumentów/pacjentów, następnie od lekarzy (19,03%, n=298), innych pracowników służby zdrowia (11,11%, n=174), farmaceutów (4,85%, n=76) i prawników (1,47%, n=23). Taki rozkład sugeruje, że pacjenci są bardziej skłonni do zgłaszania działań niepożądanych niż profesjonaliści medyczni, co może wynikać z większej świadomości lub osobistego doświadczenia skutków ubocznych.

Pod względem geograficznym, większość zgłoszeń (39,21%) pochodziła z Wielkiej Brytanii, następnie ze Stanów Zjednoczonych (25,93%) i różnych innych krajów (34,74%). Ta dysproporcja może wynikać z różnic w systemach nadzoru nad bezpieczeństwem leków, poziomie świadomości społecznej lub częstości przepisywania finasterydu w różnych regionach świata.

Analiza wyników zgłoszonych działań niepożądanych pokazuje, że ponad połowa zgłoszeń (51,72%) dotyczyła poważnych lub istotnych zdarzeń medycznych, 18,71% niepełnosprawności, a 12,9% stanów zagrażających życiu. Jeśli chodzi o wskazania do stosowania finasterydu, większość (66%) zgłoszeń dotyczyła leczenia wypadania włosów, 7% zaburzeń prostaty, 4% innych wskazań, a w 23% przypadków wskazanie było nieznane lub brakujące.

Wyniki uzyskane przy użyciu empirycznej bayesowskiej średniej geometrycznej (EBGM) i składnika informacyjnego (IC) wykazały podobny wzorzec i były statystycznie istotne. Ponownie najwyższy sygnał ryzyka zaobserwowano w 2022 roku, z EBGM 24,96 (IC=4,64), następnie EBGM 24,70 (IC=4,62) w 2021 roku, EBGM 22,25 (IC=4,48) w 2023 roku i EBGM 20,50 (IC=4,36) w 2019 roku. Chociaż liczba zgłoszeń drastycznie wzrosła w 2024 roku (n=363), sygnały bezpieczeństwa były stosunkowo niższe w porównaniu z latami 2022, 2021, 2023 i 2019, z ROR 19,04 (95% CI: 17,02-21,30), EBGM 15,80 i IC 3,93.

Badanie analizowało raporty bezpieczeństwa przypadków FAERS dotyczące sygnałów związanych z myślami samobójczymi związanych z finasterydem, dając dodatkowy wgląd w potencjalne ryzyko dla zdrowia psychicznego związane z jego stosowaniem w kontekście ograniczonych badań i rosnących obaw regulacyjnych.

Nasze ustalenia wskazują, że 87,23% użytkowników finasterydu to mężczyźni, a prawie połowa to osoby w wieku od 18 do 40 lat. Ta dysproporcja płci jest zgodna z głównymi wskazaniami do stosowania finasterydu, w tym łysieniem androgenowym i schorzeniami związanymi z prostatą, które dotykają głównie mężczyzn. Rozkład wieku sugeruje ponadto, że młodsi byli najczęstszymi użytkownikami, prawdopodobnie poszukującymi leczenia łysienia androgenowego. W przeciwieństwie do tego, tylko 15,83% użytkowników było powyżej 40 roku życia, co wskazuje na ograniczone stosowanie wśród starszych osób z BPH.

FAERS nie zawiera konsekwentnie szczegółów dotyczących dawkowania, a ponieważ większość zgłoszeń dotyczyła leczenia wypadania włosów, mogła to być dawka 1 mg/dzień. Dlatego obserwowane wzorce działań niepożądanych psychiatrycznych są najprawdopodobniej przypisywane schematowi niższej dawki stosowanemu w celach kosmetycznych, a nie dawce 5 mg/dzień stosowanej w BPH. Ustalenia te są zgodne z wynikami Nguyen i współpracowników (2021), którzy analizowali dane Vigibase i stwierdzili, że 98,9% użytkowników finasterydu to mężczyźni, z czego 70,9% w wieku od 18 do 44 lat. Podobieństwo między naszymi wynikami a wynikami Nguyen i współpracowników wzmacnia pogląd, że młodsi mężczyźni prawdopodobnie są użytkownikami finasterydu, głównie do kontroli wypadania włosów.

Jak finasteryd wpływa na neurobiologię mózgu?

Jakie mechanizmy neurobiologiczne mogą leżeć u podstaw obserwowanego związku między finasterydem a zaburzeniami psychicznymi? Najnowsze badania sugerują, że leki, które zmieniają szlaki hormonów steroidowych, takie jak finasteryd, mogą znacząco wpływać na chemię mózgu. Mechanizmy neurobiologiczne łączące finasteryd z zaburzeniami psychicznymi, takimi jak depresja, lęk i myśli samobójcze, są wieloczynnikowe i coraz częściej potwierdzane zarówno przez dowody kliniczne, jak i przedkliniczne.

Kluczowym elementem jest hamowanie 5α-reduktazy, enzymu niezbędnego nie tylko do przekształcania testosteronu w DHT, ale także do produkcji neurosteroidów, takich jak allopregnanolone. Allopregnanolone jest silnym pozytywnym allosterycznym modulatorem receptorów GABA_A, odgrywającym kluczową rolę w hamowaniu pobudzającej neurotransmisji w mózgu. “Obniżone poziomy allopregnanolonu z powodu stosowania finasterydu wykazano, że zaburzają sygnalizację GABAergiczną, zmniejszając tym samym hamowanie neuronalne i potencjalnie przyczyniając się do niestabilności nastroju i myśli samobójczych” – wskazują badacze.

Ponadto hamowanie GABAergiczne może prowadzić do nadaktywacji glutaminergicznej receptorów NMDA, przyczyniając się do ekscytotoksyczności, która jest związana z dużą depresją i zachowaniami samobójczymi. Indukowane finasterydem zahamowanie syntezy neurosteroidów może również zaburzać szlaki serotoninergiczne, upośledzając zarówno uwalnianie serotoniny, jak i wrażliwość receptorów, co dodatkowo przyczynia się do dysregulacji nastroju.

Dodatkowo zmiany epigenetyczne i zwiększona ekspresja receptorów androgenowych, obserwowane w badaniach przedklinicznych, sugerują, że długotrwałe efekty wpływające na funkcje mózgu mogą utrzymywać się nawet po przerwaniu leczenia. Osoby z polimorfizmami genetycznymi w genie SRD5A2, który koduje 5α-reduktazę, mogą być szczególnie podatne na niedobór neurosteroidów i jego następstwa neuropsychiatryczne.

Pojawiają się również dowody sugerujące interakcje z układami dopaminergicznymi, które odgrywają kluczową rolę w motywacji i regulacji emocjonalnej. Zakłócenie sygnalizacji dopaminergicznej z powodu zaburzenia równowagi neurosteroidów mogłoby dodatkowo wyjaśnić doniesienia o anhedonii, przytępieniu emocjonalnym i myślach samobójczych u użytkowników finasterydu. Biorąc pod uwagę wpływ czynników hormonalnych, neurochemicznych i genetycznych, jest oczywiste, że psychiatryczne efekty finasterydu nie są jedynie przypadkowe, ale prawdopodobnie wynikają ze złożonego zaburzenia neuroendokrynnego.

Czy czynniki zewnętrzne modyfikują ryzyko psychiatryczne?

Czy istnieje związek między pandemią COVID-19 a wzrostem liczby zgłoszeń myśli samobójczych związanych z finasterydem? Badacze zauważają, że przewlekły stres związany z pandemią COVID-19 może hamować biosyntezę neurosteroidów. W połączeniu z indukowanym finasterydem niedoborem neurosteroidów może to powodować dysregulację emocjonalną. Zaburzenie szlaków neurosteroidów może upośledzać obwody neuronalne odpowiedzialne za przetwarzanie emocji i kontrolę impulsów, obniżając próg dla zachowań samobójczych.

Badanie to analizowało raporty dotyczące bezpieczeństwa przypadków FAERS dotyczące sygnałów związanych z myślami samobójczymi związanych z finasterydem, dając dodatkowy wgląd w potencjalne ryzyko dla zdrowia psychicznego związane z jego stosowaniem w kontekście ograniczonych badań i rosnących obaw regulacyjnych.

Nasze ustalenia wskazują, że 87,23% użytkowników finasterydu to mężczyźni, a prawie połowa to osoby w wieku od 18 do 40 lat. Ta dysproporcja płci jest zgodna z głównymi wskazaniami do stosowania finasterydu, w tym łysieniem androgenowym i schorzeniami związanymi z prostatą, które dotykają głównie mężczyzn. Rozkład wieku sugeruje ponadto, że młodsi byli najczęstszymi użytkownikami, prawdopodobnie poszukującymi leczenia łysienia androgenowego. W przeciwieństwie do tego, tylko 15,83% użytkowników było powyżej 40 roku życia, co wskazuje na ograniczone stosowanie wśród starszych osób z BPH.

Psychologiczny stres związany z utratą włosów może skłaniać osoby do poszukiwania leczenia. Młodsi mężczyźni doświadczający utraty włosów mogą być szczególnie zaniepokojeni oczekiwaniami społecznymi i wizerunkiem własnego ciała, co wpływa na ich decyzję o podjęciu leczenia. Łysienie androgenowe jest bardziej rozpowszechnione wśród mężczyzn rasy kaukaskiej, dotykając około 30% z nich do połowy czwartej dekady życia, w porównaniu z niższymi wskaźnikami w populacjach azjatyckich i afrykańskich. Sugeruje to, że biali mężczyźni wykazują wyższe zachowania związane z poszukiwaniem leczenia ze względu na czynniki społeczne i psychologiczne.

Geograficzny rozkład zgłoszeń pokazuje zwiększone wskaźniki zgłoszeń z Wielkiej Brytanii (39,21%) i Stanów Zjednoczonych (25,93%), prawdopodobnie ze względu na świadomość poprzez grupy rzecznictwa, dobrze rozwinięte systemy nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i wyższe wskaźniki przepisywania leków. Organizacje takie jak Post-Finasteride Syndrome Foundation i grupy petycji obywatelskich zwiększyły świadomość publiczną i regulacyjną, przekonując FDA do umieszczenia ostrzeżeń w reklamach lub ograniczenia stosowania finasterydu. Podobnie, ogłoszenie z października 2024 roku przez Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) Europejskiej Agencji Leków o kompleksowym przeglądzie wszystkich produktów zawierających finasteryd i zaleceniu odpowiednich działań regulacyjnych podkreśla znaczenie monitorowania bezpieczeństwa leków w promowaniu świadomości zgłaszania działań niepożądanych.

Analiza sygnałów związanych z myślami samobójczymi po stosowaniu finasterydu w danych wyodrębnionych z lat 2015-2024 ujawnia fluktuujące trendy, z ogólną tendencją wzrostową od 2019 roku i gwałtownym wzrostem w 2024 roku (363 zgłoszenia). Jakie czynniki mogą przyczyniać się do tego wzrostu? Ponieważ finasteryd jest dostępny jako lek na receptę, wyższe zgłaszanie w ostatnich latach może sugerować zwiększone wykorzystanie i ewoluujące wzorce przepisywania. Świadomość napędzana przez działania rzecznictwa mogła stymulować zgłaszanie, prowadząc do wyższej liczby udokumentowanych przypadków. Ponadto, zmiany w polityce regulacyjnej lub ulepszenia w mechanizmach zgłaszania mogły prowadzić do zwiększonego zgłaszania. Również predyspozycje genetyczne wśród nowych populacji użytkowników mogą przyczyniać się do zwiększonego ryzyka myśli samobójczych.

Jakie wyzwania wiążą się z analizą danych z systemu FAERS?

Wyniki badania są zgodne z istniejącymi badaniami uznającymi dysfunkcję seksualną, zaburzenia nastroju i myśli o samookaleczeniu jako możliwe konsekwencje stosowania finasterydu. Upośledzenie funkcjonalne i ogólna jakość życia mogą być również zagrożone, ponieważ zgłaszano również niepełnosprawność i hospitalizację. Ponadto, ciężkie wyniki, takie jak sytuacje zagrażające życiu (12,9%) i zgony (7,54%), kwestionują dominujące postrzeganie finasterydu jako leku o minimalnym ryzyku.

Nasza analiza przestrzegała wytycznych REporting of a Disproportionality Analysis for DrUg Safety Signal Detection Using Individual Case Safety Reports in PharmacoVigilance (READUS-PV). Do oceny związku między ekspozycją na finasteryd a ryzykiem myśli samobójczych zastosowano miary statystyczne, w tym ROR, PRR, EBGM i IC. Nasze ustalenia wskazują na znaczny wzrost działań niepożądanych związanych z myślami samobójczymi od 2019 roku, trend zgodny z wcześniejszymi pracami. Sygnały związane z myślami samobójczymi po stosowaniu finasterydu wzrosły 2,84-krotnie między 2015 a 2024 rokiem, a liczba zgłoszonych przypadków prawie podwoiła się z 2019 do 2024 roku (ze 171 do 363 zgłoszeń).

ROR dla sygnałów związanych z myślami samobójczymi w 2021 roku wynosił 33,72, wzrastając do 34,64 w 2022 roku i nieznacznie spadając do 30,53 w 2023 roku. Jednak mimo wzrostu bezwzględnej liczby przypadków, wartości ROR i PRR wykazały tendencję spadkową, zmniejszając się z 27,51 i 27,96 w 2019 roku do 19,04 i 16,53 w 2024 roku. Obserwowany spadek może być spowodowany ogólnym wzrostem całkowitej liczby działań niepożądanych zarejestrowanych w bazie danych, co rozcieńcza oszacowanie ryzyka.

Na podstawie oszacowania EBGM, nasze badanie wskazuje, że zgłoszenia myśli samobójczych związanych z finasterydem podwoiły się między 2015 a 2024 rokiem (7,83 vs 15,8). Ponadto, pozytywna wartość IC dla finasterydu sugeruje, że częstotliwość zgłaszania pary lek-działanie niepożądane przekracza oczekiwany wskaźnik, biorąc pod uwagę wszystkie zgłoszenia w bazie danych.

Prawie dwie trzecie zgłoszeń pochodziło od konsumentów, podkreślając znaczenie świadomości pacjentów w rozpoznawaniu i zgłaszaniu skutków ubocznych. Na przykład, w Wielkiej Brytanii Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) wprowadziła kartę ostrzegawczą dla pacjenta w opakowaniu, aby informować użytkowników o potencjalnych zagrożeniach. Wcześniejsze badanie również zgłosiło wyższe wskaźniki zgłoszeń od konsumentów finasterydu.

Chociaż samoistne zgłaszanie służy jako cenne narzędzie do dokumentowania prawdziwych doświadczeń, rozpowszechnianie informacji może również wywołać efekt nocebo, co potwierdzają nadmierne zgłoszenia dysfunkcji seksualnej związanej ze stosowaniem finasterydu. Z drugiej strony, nasze ustalenia ujawniają minimalne zgłaszanie przez lekarzy i farmaceutów. Ta niespójność wymaga inicjatyw mających na celu poprawę świadomości wśród pracowników służby zdrowia, ponieważ mogliby oni odegrać kluczową rolę w identyfikowaniu i dokumentowaniu działań niepożądanych psychiatrycznych.

Jak przekuć wyniki badań na działania prewencyjne?

Implikacje ustaleń naszego badania są znaczące zarówno dla praktyki klinicznej, jak i polityki zdrowia publicznego. Pracownicy służby zdrowia powinni wdrożyć proaktywną strategię monitorowania pacjentów, którym przepisano finasteryd, szczególnie młodszych mężczyzn stosujących lek z przyczyn estetycznych. Rutynowe oceny zdrowia psychicznego powinny zostać ustanowione jako standardowa procedura, wraz z omówieniem potencjalnych zagrożeń przed rozpoczęciem leczenia.

Agencje regulacyjne muszą wzmocnić ramy nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, zaktualizować etykiety z wyraźnymi ostrzeżeniami o ryzyku myśli samobójczych i wspierać niezależne badania w celu ustalenia związków przyczynowych. Ponadto inicjatywy edukacji publicznej powinny zwiększać świadomość możliwych skutków ubocznych psychiatrycznych, zachęcać do wczesnego rozpoznawania, szukania pomocy w odpowiednim czasie i zmniejszania stygmatyzacji związanej ze zdrowiem psychicznym.

Podsumowanie

Finasteryd, lek stosowany w leczeniu łysienia androgenowego i łagodnego rozrostu prostaty, wykazuje skuteczność terapeutyczną poprzez obniżanie poziomu DHT o około 70%. Jednak najnowsze badania wskazują na poważne zagrożenia związane z jego stosowaniem, szczególnie w zakresie zdrowia psychicznego. Analiza danych z systemu FAERS wykazała 1566 zgłoszeń działań niepożądanych związanych z myślami samobójczymi w latach 2015-2024, z czego 43,1% dotyczyło osób w wieku 18-40 lat. Mechanizm działania niepożądanego może być związany z hamowaniem produkcji neurosteroidów, w tym allopregnanolonu, co prowadzi do zaburzeń w przekaźnictwie GABAergicznym i glutaminergicznym w mózgu. Czynniki zewnętrzne, jak stres związany z pandemią COVID-19, mogą dodatkowo modyfikować ryzyko psychiatryczne. W odpowiedzi na te ustalenia, agencje regulacyjne rozpoczęły ponowną ocenę bezpieczeństwa leku, a eksperci zalecają wdrożenie proaktywnych strategii monitorowania pacjentów, szczególnie młodszych mężczyzn stosujących lek z przyczyn estetycznych.